转移性肾癌靶向治疗现状与进展

转移性肾癌靶向治疗现状与进展 2010AJCC肾癌分期 2010AJCC肾癌分期 T4a (left) —Tumor invades beyond Gerota’s fascia T4b (right) —Tumor extends ipsilateraladrenal gland 转移性肾癌尚无标准的治疗方案,应采用以内科为主的综合治疗。53254.com_【官方首页】-皇佳娱乐城外科手术主要为 转移性肾癌辅助性治疗手段。 mRCC的药物治疗已进入了靶向治疗的新时代 细胞因子时代靶向治疗时代 高剂量IL-2 20091992 2012 贝伐单抗联合IFN-α2007 2006FDA批准的晚期肾癌治疗药物 CFDA批准的晚期肾癌治疗药物 etal. SeminOncol. 2013 Aug;40(4):482-91. nivolumab 2015 2016各种靶向药物的靶点 Rini BI SmallEJ. ClinOncol 2005;23:1028–1043, adapted permission.Duensing etal. Cancer Invest 2004;22:106116; Marmor MD, et al. Int RadOncol Biol Phys 2004; 58:903913. VEGFR=血管内皮生长因子受体 PDGFR=血小板衍生生长因子受体 KIT=干细胞因子受体 肿瘤细胞膜 VEGFR P13K AKT mTOR VEGFR Raf Mek Ras Erk 肿瘤血管内皮 细胞基膜 PDGFR KITPDGFR 内皮细胞VEGF-A 细胞核 转录因子 细胞黏附 细胞增殖 细胞凋亡 细胞分化 新生血管形成 各种靶向药物的靶点抗血管生成主要靶点 抗细胞增殖主要靶点 VEGF VEGFR PDGFR Raf mTOR KIT FLT-3 CSF-1R 双重抗肿瘤作用:抑制肿瘤细胞增殖抗血管生成 价格:25000元/盒不可切除/转移性RCC 标准治疗失败 MSKCC风险评分低/中危 PS评分0/1分 Sorafenib n=451Placebo组 n=452 观察 观察 索拉非尼TARGETs临床试验 Med2007;356:125-34 ClinOncol,2009 27:3312-3318 持续口服索拉非尼或安慰剂400mg每日两次 总生存和无进展生存的Kaplan–Meier 曲线 •到05年1月截止,索拉非尼组比安慰剂组的中位PFS为5.5月比2.8月(HR 0.44,95% CI:0.35- 0.55, P<0.01 •05年5月首次OS中期分析显示同安慰剂比,索拉非尼减少了死亡风险,(HR0.72,95% CI:0.54- 0.94, P=0.02),尽管此生存受益按O’Brien–Fleming域值而言未达统计学差异, OS PFS Med2007;356:125-34 Med2007;356:125-34 •腹泻、皮疹、疲乏和手足皮肤反应是索拉非尼最常见的不良反应 •高血压,心肌缺血为少见的严重不良反应,在索拉非尼组较安慰剂组为多 (心肌缺血或心梗发生率索拉非尼比安慰剂为3% vs <1%,P=0.01)。 2009年,JCO更新的TARGET试验最终OS和PFS结果 ClinOncol,2009 27:3312-3318 •最终结果显示索拉非尼组患者同安慰 剂组生存相当,分别为17.8和15.2月, HR 0.88; P=.146,然而,若将安慰 剂组治疗失败交叉到索拉非尼组的患 者的生存时间censor,则差异具有显 著性。(17.8 HR0.78; •安慰剂组患者基线VEGF水平同ECOG评分(P<.0001)、MSKCC分级(P<0.0001) 相关,亦同PFS和OS相关,单因素分析 (PFS, P=0.0013; OS, P=.0009),多元 分析(PFS, P=.0231; OS, P=.0416) •索拉非尼治疗组,多元分析显示基线 VEGF水平同短OS相关(P=.0145) 论高VEGF组(P<.01)还是低VEGF组(P<0.01)都能从索拉非尼治疗中获益。 ITT人群的最终OS分析 安慰剂组censor后ITT人 群的OS分析 安慰剂组患者按基线VEGF水平 分层PFS分析 基线低VEGF患者的PFS 131pg/mL 基线高VEGF患者的PFS >131 pg/mL 因此,索拉非尼被NCCN委员会作为1类证据推荐用于细胞因子失败后的二线治疗,先 前TKI治疗的二线治疗为2A类证据。53254.com_【官方首页】-皇佳娱乐城 索拉非尼对比干扰素-a治疗转移性肾癌的期临床试验 不可切除/转移性肾透明细胞癌 既往未经治疗 MSKCC风险评分不限 PS评分0/1分 Sorafenib 400mg bid Sorafenib 400mg bid PD PD Sorafenib 600mg bid IFN-a 1:1随机分组 两组治疗的PFS比较 因此,NCCN委员会推荐索拉非尼作为一线治疗用于部分复发或无法手术切除的转移 性肾癌(透明细胞为主型),证据水平2A。53254.com_【官方首页】-皇佳娱乐城 双重抗肿瘤作用:抑制肿瘤细胞增殖 抗血管生成 价格:13000元/盒•该项开放、单臂,多中心临床试验,为确认索坦作为二线治疗肾透明细胞癌 的效果 •入组时间为04年2月到11月,共入106例任一细胞因子治疗失败的转移性透明 细胞RCC •随访到患者进展,不能耐受的毒性或撤消知情同意 •索坦使用:采用每日口服索坦50mg,连续4周,休息2周的6周方案 •试验的主要终点为PFS和安全性,治疗有效与否由独立的第三方影像试验中 心和负责治疗的研究者进行 索坦治疗转移性肾癌的研究 JAMA, 2006;295(21):2516-2524 患者的特征、治疗的疗效 JAMA, 2006;295(21):2516-2524 治疗基线时患者的特征•共106例患者接受了索坦治疗,并进行了安全性评 价,105人能行疗效分析 •独立第三方评价结果36例达PR,客观有效率为34 (95%CI25%-44%) 索坦治疗的最佳疗效最常见的治疗相关的毒副作用及实验 室异常 JAMA, 2006;295(21):2516-2524 •最常见的副作用 疲劳30例(28%)腹泻21例(20%) •最常见的实验室 检查异常: 中性粒细胞下降45 (42%) 血脂升高30 (28%) 贫血27 (26%) 结论 该试验证实了索坦单药二线治疗细胞因子失败的转移性透明细胞肾癌的疗效, 及并证实该治疗的毒性能被较好的处理。 因此,舒尼替尼被NCCN委员会作为1类证据推荐用于细胞因子失败后的二线治疗,先 前TKI治疗的二线治疗为2A类证据。 舒尼替尼与干扰素α对照一线治疗转移性肾细 胞癌的期临床研究 •一项随机对照的III期临床试验,自04年8月到05年10月入组750例患者 •目的是为证明一线治疗转移性肾癌时,索坦较IFN-α在无进展生存方面有优势 •该研究07年先发表于NEJM,09年在JCO发表了更新的一些结果 转移性肾癌患者 750例 sunitinib 组n=375 IFN- 组n=375观察 观察 索坦同IFN-α治疗转移性肾癌的比较 Med2007;356:115-24 ClinOncol 27:3312-3318. sunitinib 50 mg 口服一日一次,连续4周,休2周 IFN-α MU皮下注射每周3次 Med2007;356:115-24 两组治疗的有效率及PFS结果 •中位的PFS索坦组为11月, IFN-α .001)•客观有效率索坦组为47%,IFN-α 组为12% ClinOncol 27:3312-3318. 两组治疗的总生存曲线比较 ClinOncol 27:3312- 3318. •中位总生存以索坦组优于IFN-α 21.8月,HR=0.821; 95% CI, 0.673 ClinOncol 27:3312-3318. 对已知的预后因子及不同风险组的分析 显示在任何组中,索坦都显示出了生存 的受益 结论 一线治疗转移性肾癌,索坦较IFN-α有更长的总生存、更高的有效率和更长无进展生 存时间(PFS)。 总生存的提高充分证实了靶向治疗改善了肾癌患者的预后。53254.com_【官方首页】-皇佳娱乐城 Med2007;356:115-24 ClinOncol 27:3312-3318 因此舒尼替尼被全球两大指南(NCCN/EAU)推荐为转移性肾细胞癌(透明细胞为主型) 的一线治疗方案。 MTOR抑制剂Temsirolimus, IFN-α ,或两者联合治疗转移性 肾癌 本试验目的为比较Temsirolimus,IFN-α 以及联合两者治疗对具有不良预后因子的转移性肾癌患 者总生存的影响 Med2007;356:2271-81. 不良预后转移性肾癌 患者626例 Temsirolimus 组n=209 Temsirolimus 组n=210观察 观察 IFN- 组n=207观察 三组治疗的中位OS Med2007;356:2271-81. 患者死亡风险比的亚组分析 HR及95%可信区间按各亚组 显示 Med2007;356:2271-81. 图中可以发现, 除了在不同年龄和 不同KPS人群,都显示temsirolimus 单药延长OS 其他组织型RCC患者获益优于透明细 胞型患者,可能因为在非透明细胞 型RCC中细胞因子活性较差 小结 同IFN相比,temsirolimus提高了具有不良预后转移性肾癌患者的总生存 Temsirolimus联合IFN并不改善总生存。原因可能是该组患者的3/4度的不良反应数最多,因此,治疗的延期和减量也更多。 (联合组Temsirolimus的剂量强度为10.9mg/Week,而单药组为 23.1mg/Week) 正是这项试验,FDA于07年6月批准了Temsirolimus一线治疗晚期肾癌。 Med2007;356:2271-81. 规格:5mg*30片/盒2.5mg*30片/盒 价格:7500元/盒4400元/盒 该试验是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验,入组患者为经VEGF靶 向治疗进展的转移性肾癌病人 主要研究终点为PFS(由独立的中心进行RECIST评价),次要终点包括安全性, ORR,OS,生活质量等 转移性肾癌患者 410例 Everolimus 组n=272 Placebo 组n=138 观察 观察 Lancet 2008; 372: 449–56 按2:1比例随机到接受Everolimus 10 mg 每日1次治疗组 或安慰剂组,两组均还给予最佳支持治疗 Everolimus治疗转移性肾癌的研究:一项随机双 盲安慰剂对照的III期临床试验 两组治疗效果比较 两组PFS的Kaplan-Meier 曲线 Lancet 2008; 372: 449–56 Everolimus组中位PFS 4.0月[95% CI 3.7–5.5]比安慰剂组 1.9月[1.8–1.9] PFS的亚组分析 PFS的亚组分析(独立的评价中心分析结果)pvalues subgroupanalyses based unstratifiedlog-rank test 对预设亚组的分析(MSKCC不同分级患者,之前接受的VEGF受体抑制剂数目,年龄,性别,患者所在 地区)显示各组均能从Everolimus治疗中受益 两治疗组的总生存 4:总生存的Kaplan-Meier 曲线 在进行分析的时候,中位总生存在Everolimus组还未得出,而安慰剂组 为8.8月(95% CI 79–尚未得出) 最常见的不良反应为:胃炎(107[40%]例比11[8%]) 皮疹(66 [25%]比 [4%])疲劳(53 [20%] 22[16%]) 这些不良反应大部分仅轻到 中度 各种程度的肺炎, everolimus组有22 (8%)例, 其中8例达到3度。 结论 同安慰剂相比,采用everolimus治疗其他靶向治疗进展的转移性肾癌患者,能显著延长患者的PFS。 09年3月30日,美国FDA批准了Afinitor(everolimus, RAD001)用于一线治疗失败的肾癌 Lancet 2008; 372: 449–56 规格:400mg/16ml100mg/4ml 价格:5000元/瓶1300元/瓶 贝伐单抗联合干扰素α对比干扰素α联合安慰剂 一线治疗转移性肾癌的期临床研究(AVOREN) 研究设计 转移性肾癌患者 贝伐单抗+ IFN-α (n=327) IFN-a 安慰剂(n=322) 观察 观察 1:1随机分组 主要终点:总生存OS;次要终点:无进展生存PFS、客观缓解率ORR两组治疗的有效率和PFS •中位的PFS贝伐组为10.2月,IFN-α组为5.4月(P .001)•客观有效率贝伐组为31%,IFN-α组为13% .001)Lancet, 2007;370:2103-11 两组治疗的OS 贝伐组与IFN-α组的OS无显著差别 ClinOncol 28:2144-2150 因此,贝伐单抗尼被NCCN委员会作为1类证据推荐用于复发或无法手术切除的期肾 癌(透明细胞为主型)的一线治疗。 双重抗肿瘤作用:抗血管生成 抑制肿瘤细胞增殖 价格:2500元/盒帕唑帕尼治疗转移性肾癌的期临床研究 (VEG105192) 研究设计 转移性肾癌患者 (n=290)安慰剂组 (n=145) 观察 观察 2:1随机分组 主要终点:无进展生存PFS;次要终点:总生存OS、客观缓解率ORR 研究结果 研究结果 AL 最常见的不良反应为: 腹泻 [52%] 高血压 [40%] 头发颜色改变 [38%] 恶心[26%] 厌食[22%] 呕吐[21%] 这些不良反应大部分仅 轻到中度 值得注意的是3级以上的 肝毒性,表现为ALT AST升高。 因此,帕唑替尼被NCCN委员会作为1类证据推荐用于复发或无法手术切除的期肾癌 (透明细胞为主型)的一线治疗。 同时,帕唑替尼被NCCN委员会作为1类证据推荐用于细胞因子失败后的二线治疗,先 前TKI治疗的二线治疗为2A类证据。 规格:1mg(5mg)*14片/盒 1mg(5mg)*28片/盒 1mg(5mg)*56片/盒 价格:阿昔替尼对比索拉非尼二线治疗转移性肾 癌的期临床研究(AXIS) 研究设计 转移性肾癌患者 5mgbid po (n=361) 400mgbid po (n=362) 观察 观察 1:1随机分组 入组患者为一线治疗(舒尼替尼、贝伐单抗+干扰素、替西罗莫司、细胞因子)失败的转移性肾癌患者 主要终点:无进展生存PFS;次要终点:总生存OS、客观缓解率ORR 研究结果 研究结果 研究结果 最常见的不良反应为:腹泻 [55%] 高血压 [40%] 乏力 [39%] 厌食[34%] 恶心[32%] 这些不良反应大部分仅 轻到中度 因此,阿昔替尼被NCCN委员会作为1类证据推荐用于晚期肾癌的二线治疗。 阿昔替尼对比索拉非尼一线治疗转 移性肾癌的期临床研究 国际多中心III期临床试验结果: 舒尼替尼客观缓解率为47%,中位PFS为11个月,中位OS为26.4个月,均优于对照组干扰素治疗 Motzer RJ, et al. Med.2007 Motzer RJ, et al. ClinOncol. 2009 舒尼替尼的疗效数据仍未被超越

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