非小细胞肺癌患者表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂获得性耐药机制及其与..

实用心脑肺血管病杂志2019年2月第27卷第2期  投稿网址:http://www.syxnf.net 前沿进展•非小细胞肺癌患者表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂 获得性耐药机制及其与微小RNAs 关系的研究进展 刘清华,李振华,李定彪 【摘要】 肺癌是目前世界范围内发病率和病死率增长最快且对居民生命健康威胁最大的恶性肿瘤,而约85% 的肺癌为非小细胞肺癌(NSCLC)。近年研究表明,采用表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)作为表 皮生长因子受体(EGFR)突变的NSCLC 患者的一线治疗方案在提高客观缓解率及延长无进展生存期方面明显优于含 铂双联化疗方案,但应用EGFR-TKIs 一段时间后患者不可避免地会出现EGFR-TKIs 获得性耐药,进而影响治疗效果, 导致NSCLC 进展。秒速十一选五_[官网首页]近年研究证实,微小RNAs(miRNAs)影响NSCLC 患者对EGFR-TKIs 的敏感性。本文主要综述了 NSCLC 患者EGFR-TKIs 获得性耐药机制及其与miRNAs 的关系,为开发新一代EGFR-TKIs 及将miRNAs 作为NSCLC 患者诊断和预后判定的生物标志物提供参考。 【关键词】 癌,非小细胞肺;受体,表皮生长因子;酪氨酸激酶抑制剂;获得性耐药;微小RNAs;综述 【中图分类号】 R 730.26 【文献标识码】 A DOI:10.3969/j.issn.1008-5971.2019.02.003 刘清华,李振华,李定彪. 非小细胞肺癌患者表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂获得性耐药机制及其与微小 RNAs 关系的研究进展[J]. 实用心脑肺血管病杂志,2019,27(2):9-14,19.[www.syxnf.net] LIU acquireddrug-resistance mechanism itsrelation non-smallcell lung cancer[J].Practical Journal CardiacCerebral Pneumal VascularDisease,2019,27(2):9-14,19. Progress AcquiredDrug-resistance Mechanism ItsRelation Non-smallCell Lung Cancer LIU Qinghua,LI Zhenhua,LI Dingbiao Department ThoracicSurgery,Yan'an Hospital Affiliated KunmingMedical University,Kunming 650051,China Corresponding author:LI Dingbiao,E-mail:lidb88@163.com 【Abstract】 Lung cancer,as one malignanttumors,has fastestincrease mortalityall greatestthreat health,whileabout 85% lungcancer non-smallcell lung cancer. Recent studies showed that,first-line treatment involved EGFR-TKIs obviouslybetter than double chemotherapy involved platinum improvingobjective remission rate lengtheningprogression-free survival non-smallcell lung cancer patients EGFR,butpatients occurred acquired drug-resistance EGFR-TKIsinevitably after using EGFR- TKIs certainperiod,which may affect therapeuticeffect disease.Recent studies confirmed that,microRNAs may affect non-smallcell lung cancer. papermainly reviewed acquireddrug-resistance mechanism itsrelation non-smallcell lung cancer,to provide newgeneration takingmicroRNAs prognosticbiomarker. 【Key words】 Carcinoma,non-small-cell lung;Receptor,epidermal growth factor;Tyrosine kinase inhibitors; Acquired resistance;MicroRNAs;Review 基金项目:云南省科技厅科技计划重点项目(2018FA044) 650051 云南省昆明市,昆明医科大学附属延安医院胸外科 通信作者:李定彪,E-mail:lidb88@163.com 肺癌是全球范围内癌症死亡的主要原因 年生存率仅为18% 左右,约85% 的肺癌为非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC) 。秒速十一选五_[官网首页]表皮生长因子受体(epidermalgrowth factor receptor,EGFR)基因是NSCLC 最常见的驱动 基因之一。据统计,存在EGFR 基因突变的NSCLC 患者数 量占我国NSCLC 患者总数的38.1% 。秒速十一选五_[官网首页]目前,EGFR基因 突变的NSCLC 患者首选治疗药物是表皮生长因子受体酪氨 酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors,EGFR-TKIs),其在提高客观缓解率(objective remission rate,ORR)及延长无进展生存期(progression-free survival,PFS)方面明显优于含铂双联化疗方案 ,但使用EGFR-TKIs 治疗一段时间后患者会出现获得性耐药,从而限 制其临床获益持续时间 PJCCPVD February2019,Vol.27 No.2 http://www.syxnf.net TKIs 的耐药机制,以开发新的药物来克服EGFR-TKIs 药性。微小RNAs(miRNAs)是一类长度为20~24 个碱基的 非编码单链RNA 分子,其通过与信使RNA(mRNA)的3'- UTR 结合而发挥调节转录后基因表达的作用。mRNA 的单个 3'-UTR 可以与许多miRNA 相互作用,同时1 种miRNA 能靶向多种miRNAs,因此miRNAs构成了生物信息中复杂而 重要的调控网络。秒速十一选五_[官网首页]近年来,miRNAs 已被证实参与肺癌耐药性 的发生发展,这为miRNAs 用于治疗肺癌提供了可能性。本 文主要综述了NSCLC 患者EGFR-TKIs 获得性耐药机制及其 与miRNAs 关系的研究进展,为开发新一代EGFR-TKIs miRNAs作为NSCLC 患者诊断和预后判定的生物标志物提供 参考。 1 EGFR 依赖的耐药机制——EGFR 基因突变 1.1 T790M 突变 据统计,50%~60% 的NSCLC 患者存在 EGFR 基因20 外显子的氨基酸位置790 处甲硫氨酸取代苏氨 酸的T790M 突变 ,因此T790M突变是NSCLC 患者最常见 的获得性耐药机制。秒速十一选五_[官网首页]由于庞大的甲硫氨酸侧链,T790M 引起 构象改变,导致空间位阻,进而阻止第一代EGFR-TKIs 非替尼(gefitinib)和厄洛替尼(erlotinib)与ATP结合;此 外,T790M 突变还增加了三磷腺苷(ATP)的亲和力,从而 干扰EGFR-TKIs 的结合并影响其特异性 研究EGFR-TKIs治疗前是否存在T790M 突变的肿瘤细胞时 发现,T790M 突变既可以存在于EGFR-TKIs 治疗前,也可以 于EGFR 抑制期间由耐药细胞发展而成。 1.2 C797S 突变 EGFR 基因20 外显子的点突变C797S 三代EGFR-TKIs最常见的EGFR 依赖耐药机制 [9-10] 。第三 代EGFR-TKIs 通过与EGFR 797- 半胱氨酸残基共价结合而发 挥抗肿瘤作用,但C797S 突变(797- 半胱氨酸残基被丝氨酸 取代)可降低这种结合能力,从而降低EGFR-TKIs 治疗效果 并增加其耐药性 [9-10] 。据报道,除奥西替尼(osimertinib)外, C797S 突变还可介导其他第三代EGFR-TKIs 耐药,如奥莫替尼 (olmutinib) [11] 、rociletinib [12] [12]分析接受rociletinib 治疗的43 例肺癌患者发 例(占2%)患者与T790M顺式(在相同等位基因 上)发生C797S 突变有关,该比例远低于接受奥西替尼治疗 的肺癌患者(22%~40%)。PIOTROWSKA [14]研究发现, 12 例接受rociletinib 治疗的肺癌患者无一例发生C797S 突变, 说明C797S 突变与rociletinib 耐药机制相关的可能性较小。上 述证据表明,奥西替尼和rociletinib 的耐药机制可能存在一定 差异。PIOTROWSKA [14]结合Guardant Health 数据库分析 了61 例C797S 突变的肺腺癌患者血浆样本,其中51 例患者(占 84%)至少有一种与C797S 突变共存的耐药机制〔包括EGFR 扩增29 例(占48%)、MET 扩增10 例(占16%)、BRAF V600E 例(占5%)、PIK3CA突变9 例(占15%)〕;此外, C797S 突变还可以在个体中进行多克隆。因此,C797S 突变 共存的耐药机制及多克隆性均突出了EGFR 基因突变耐药的 异质性。NIEDERST [10]进行的体外研究证实,存在C797S 和T790M 反式突变(在不同等位基因上)的肿瘤对第三代 EGFR-TKIs 具有耐药性,但对第一代EGFR-TKIs 联合第三代 EGFR-TKIs 治疗敏感。 1.3 其他罕见EGFR 突变 罕见EGFR 突变占所有EGFR 突变的10%~18%,主要由20 外显子插入,点突变S768I、 G719X 及L861Q 组成。(1)20 外显子插入是最常见的罕 见EGFR 突变,占所有NSCLC 患者总数的1.5%~2.5%,约占 EGFR 基因突变的10%(1%~17%) [15] 。最常见的20 外显 子插入突变类型有V769_D770insASV、D770_N771insNPG、 D770_N771insSVD、H773_V774insH A763_Y764insFQEA,且除A763_Y764insFQEA 外,大多数20 外显子插入突变被 认为与EGFR-TKIs 耐药有关。(2)单纯20 外显子点突变 S768I 约占EGFR 基因突变的1%,是次常见20 外显子突变, 其通常存在于复合突变中。YANG [16]对LUX-Lung 分析发现,8例伴S768I 突变的 肺癌患者对阿法替尼(afatinib)有反应,但其中7 例存在复 合突变(5 例共存G719X 突变,2 例共存L858R 突变)。秒速十一选五_[官网首页] (3)18 外显子点突变G719X 占EGFR 基因突变的3%~4%, G719X 突变对EGFR-TKIs 敏感性的影响远低于T790M 经典 突变,分析其原因可能是从G 转换为A、C 引起的构象变化改变了与吉非替尼的结合。秒速十一选五_[官网首页]与T790M 突变患者相比,18 外显子突变患者中位PFS 较短(6.3 个月比11.1 个月) [17] (4)21外显子点突变L861Q 约占EGFR 突变的2%,L861Q 突变可导致第一代EGFR-TKIs 耐药,但对第三代EGFR-TKIs 2 EGFR非依赖的耐药机制 2.1 旁路信号通路激活 2.1.1 MET 基因扩增 既往研究表明,在未接受治疗的 NSCLC 患者中MET 基因扩增者仅占2%~4% [18] ,在存在 EGFR 基因突变的EGFR-TKIs 获得性耐药肺癌患者中MET 基因扩增者占5%~22% [19] 。ENGELMAN [20]研究表明, 在对吉非替尼敏感的肺癌细胞系HCC827 中,MET 基因扩增 通过驱动人表皮生长因子受体3(ERBB3)而激活下游PI3K/ Akt 信号轴,从而对吉非替尼产生获得性耐药。NANJO [21]进行的体外实验表明,MET 抑制剂如克唑替尼(crizotinib) 可以提高H1975(EGFR-L858R/T790M 突变)和HCC827ER (EGFR 基因19 外显子缺失/c-Met 扩增)细胞系对不可逆 EGFR-TKIs(如阿法替尼)的敏感性。GOU [22]研究表明, 7%~39% 的耐药肺癌患者MET 基因扩增和T790M 突变共存; CHABON [12]研究表明,MET 基因扩增可能与奥西替尼或 rociletinib 获得性耐药的NSCLC 患者中驱动人表皮生长因子受 体2(ERBB2)扩增或EGFR C797S 突变共存。 2.1.2 HER2 扩增及突变 HER2 是ERBB 家族成员,其扩增 产物介导了无EGFR T790M 突变的NSCLC 患者对EGFR-TKIs 的获得性耐药,EGFR-TKIs 获得性耐药患者中HER2 扩增者 约占13% [23] 。PLANCHARD [24]研究发现,T790M 突变患 者对奥西替尼的耐药与HER2 扩增有关,提示HER2 扩增参 与了第三代EGFR-TKIs 的耐药机制。TAKEZAWA [25]研究 发现,在厄洛替尼治疗情况下,采用小干扰RNA(siRNAs) 抑制HER2 可阻碍无EGFR T790M 突变的PC-9、HCC827、 11实用心脑肺血管病杂志2019年2月第27卷第2期   投稿网址:http://www.syxnf.net H3255 细胞系增殖。CHUANG [26]研究发现,1%~2% 腺癌患者存在HER2基因体细胞突变,该类型突变常见于女 性和非吸烟腺癌患者,其在20 外显子插入YVMA(p.A775 G776insYVMA)后导致PI3K-Akt 和MEK-ERK下游通路激活。 2.1.3 肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor,HGF)过 表达 MET 与其配体HGF 结合激活下游PI3K-Akt 信号轴是 EGFR-TKIs 非可逆获得性耐药的另一机制;此外,HGF 还可 通过促进MET 扩增 [27] 及加强EGFR 和被EGFR-TKIs 破坏的 MET 联系而导致EGFR-TKIs 获得性耐药 [28] 2.1.4 胰岛素样生长因子1受体(IGF-1R)激活 胰岛素 样生长因子(IGF)信号通路由其配体(如胰岛素、IGF-1、 IGF-2)、受体(如胰岛素受体、IGF-1R、IGF-2R)和胰 岛素样生长因子结合蛋白(insulin-like growth factor binding proteins,IGFBPs)3 部分组成。IGF-1R 激活是EGFR 基因 扩增和EGFR 基因突变的肿瘤细胞系对吉非替尼产生获得性 耐药的另一种机制:当IGF-1R 被配体激活后,可介导下游 PI3K-Akt-mTOR 通路和RAS-RAF-MEK-ERK/MAPK 通路激 活,进而参与肿瘤细胞的增殖与抗凋亡 [29] 。由IGF-1R 介导 的信号主要参与EGFR-TKIs 耐药的早期阶段,CORTOT [30]临床前研究表明,活化的IGF-1R 通过激活EGFR 基因突变 NSCLC 细胞中的PI3K-Akt 通路而介导达克替尼(dacomitinib) 获得性耐药,提示IGF-1R激活与EGFR-TKIs 获得性耐药有关。 除IGF-1R 外,IGFBP3 也参与了EGFR-TKIs 的获得性耐药, YAMAOKA [31]研究表明,在PC-9 细胞系中IGFBP3 水平 上调增强了IGF 的生物活性,进而激活IGF-1R,导致阿法替 尼耐药。 2.1.5 AXL 激活 AXL 是一种受体酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinase,RTK),其高表达与EGFR-TKIs [32]研究发现,35 例EGFR-TKIs 耐药NSCLC 患者中7 例(占20%)存在AXL 高表达,其中 例又合并EGFRT790M 突变;在rociletinib 耐药的H1975 胞系中观察到AXL激活通常伴有上皮- 间质转化(epithelial- mesenchymal transition,EMT),而抑制AXL 激活可恢复细胞 对rociletinib 的敏感性。KIM [33]研究认为,EGFR-TKIs 药机制可能与AXLRNA或蛋白质高表达有关,而与遗传改变(如 AXL 突变或AXL 扩增)无关。目前,AXL 抑制剂正在研究中, 包括具有AXL 活性的多靶点激酶抑制剂〔S49076,卡博替尼 (cabozantinib),ASLAN002,MGCD265,MGCD516〕 括NSCLC在内的多种实体瘤特异性AXL抑制剂(BGB324)[34] 2.1.6 成纤维细胞生长因子受体1(fibroblastgrowth factor receptor 1,FGFR1)扩增 FGFR1 是一种与细胞增殖相关的 膜结合RTK。据报道,肺鳞状细胞癌患者中FGFR1 扩增者 约占19%,约4% 的奥西替尼耐药NSCLC 患者存在局灶性 FGFR1 扩增 [33,35] 。与肺腺癌相比,肺鳞状细胞癌FGFR1 表达更常见[36] 。KIM [33]进行的体外研究发现,FGFR1 增介导了阿法替尼、奥西替尼获得性耐药,在PC-9细胞(阿 法替尼耐药)和HCC4006 细胞(奥西替尼耐药)中,FGFR1 被其配体FGF2 激活,且这些耐药细胞系对FGFR 抑制剂如 PD173074、阿西替尼(axitinib)、BGJ398 敏感。 2.2 下游信号通路异常激活 2.2.1 RAS-RAF-MEK-MAPK 通路异常激活 MAPK 通路异 常激活通常与编码该通路关键蛋白的RAS(KRAS、NRAS HRAS)、RAF(ARAF、BRAF和CRAF)及MEK1/2 基因有关, KRAS 突变、扩增及BRAF、NRAS、MEK1 突变被认为是第三 代EGFR-TKIs(如奥西替尼)获得性耐药的机制 [12,37] 。KRAS 突变包括G12S、G12A、G12D、Q61H、G12D 及AL46T [12,37] [38]进行的临床前研究结果显示,NRAS 突变包 括NRAS 错义突变(如新型E63K 突变)和NRAS 拷贝数增加, 且NSCLC 耐药细胞系对MEK 抑制剂如司美替尼(selumetinib) 联合EGFR-TKIs 治疗敏感。HO [39]研究表明,耐药细胞 系对BRAF 抑制剂康奈非尼(encorafenib)与奥西替尼联合治 疗较敏感,BRAF V600E 突变是奥西替尼获得性耐药的可能 机制。此外,PLANCHARD [40]进行的期临床试验结果显 示,既往接受治疗和未接受治疗的BRAF V600E 突变转移性 NSCLC 患者均表现出对BRAF 抑制剂与MEK 抑制剂的持久反 应和可接受的安全性。 2.2.2 PI3K-Akt-mTOR 通路异常激活、PIK3CA 突变和PTEN 缺失 PI3K-Akt-mTOR 通路在调节细胞生长、增殖及控制转 录和翻译中发挥了重要作用。YIP [41] 研究表明,50%~70%的 EGFR-TKIs 获得性耐药NSCLC 患者存在PI3K-Akt-mTOR 路异常激活及磷酸化Akt过表达。JACOBSEN [42]研究证实, PI3K-Akt-mTOR 通路激活会导致EGFR-TKIs 获得性耐药; 此外,Akt 抑制剂联合EGFR 抑制剂将协同抑制伴有EGFR 因突变的NSCLC耐药模型的肿瘤生长及下游靶标PRAS40 FOXO1/3A的磷酸化。 原癌基因PI3KCA 是PI3K 的催化亚基,PIK3CA 突变通 常与肺腺癌中的EGFR 和KRAS 突变共存。PIK3CA 突变导 致激酶活性增强,继而刺激下游Akt,促进肿瘤细胞增殖和 转移。既往研究表明,5% 的接受第一代EGFR-TKIs 治疗的 NSCLC 患者获得性耐药与PIK3CA 突变有关,且PIK3CA 变与T790M突变可共存 [12]研究表明,且 PI3KCA 突变与其他机制导致的rociletinib 耐药有关,43 rociletinib耐药患者中5 例(占12%)发现两种PIK3CA 基因 突变(E545K 和E542K)。 PTEN 对PI3K-Akt-mTOR 通路起负性调节作用,其缺失 可减少厄洛替尼诱导的细胞凋亡,并通过Akt 和EGFR 活而诱导EGFR基因突变细胞对厄洛替尼耐药。在吉非替尼 耐药PC-9 细胞系中,PTEN低表达与Akt 磷酸化增高有关 [43] 2.3 组织学与表型转化2.3.1 EMT EMT 是以上皮丧失和间质逐渐形成为特征的一 种生物学过程,主要表现为上皮细胞黏附的丧失、间质组分 表达及细胞骨架成分改变。EMT 激活与NSCLC 患者EGFR- TKIs 获得性耐药有关。BUONATO [44]进行的体外研究发 现,EMT 在对阿法替尼耐药的HCC827 细胞系和HCC4006 胞系中被检测到,其使EGFR基因突变的NSCLC 细胞对吉非 替尼敏感性降低,且采用MEK 抑制剂司美替尼预处理细胞 可以逆转EMT 并使细胞对EGFR 抑制剂敏感,提示MEK 制剂可能有助于减轻EMT导致的EGFR-TKIs 获得性耐药。 PJCCPVD February2019,Vol.27 No.2 http://www.syxnf.net MAHMOOD [45]研究发现,EGFR 和EMT 相关蛋白表达增 加与肿瘤预后不良有关,提示EMT 可作为肿瘤预后标志物。 2.3.2 小细胞转化 EGFR 基因突变的肺腺癌向小细胞肺癌 (SCLC)组织学转化是重要而罕见的EGFR-TKIs 耐药机制, 其在3%~14% 的EGFR-TKIs 获得性耐药患者活检中被检测 [46]利用全基因组测序分析了21 例晚期EGFR 基因突变的NSCLC 转化为SCLC 的患者,发现伴有EGFR 变的EGFR-TKIs获得性耐药NSCLC 和SCLC 患者具有共同 的克隆起源,且克隆差异在EGFR-TKIs 治疗前已经存在,通 过沉默Rb 和p53 的SCLC 转化在肺腺癌中更常见,且这种沉 默在NSCLC 早期阶段便可观察到,提示评估肺腺癌的Rb p53状态(如Rb 突变和p53 缺失)可预测EGFR-TKIs 耐药 后的SCLC 转化。LI [47]研究表明,奥西替尼耐药后SCLC 转化的NSCLC 患者同时存在p53、PTEN 和PIK3CA 突变。 3 miRNAs 与EGFR-TKIs 耐药性的关系 3.1 miRNAs EMT的关系 ZHONG [48]研究结果显 示,miRNA-30c 和miRNA-544a 过表达通过下调E- [49]研究发 现,miRNA-134、miRNA-487b 及miRNA-23a 可促进EMT, 诱导肺腺癌细胞对吉非替尼耐药,而抑制上述miRNA 制EMT,逆转转化生长因子β1(TGF-β1)诱导的NSCLC对吉非替尼耐药。KIM [50]研究发现,抑制miRNA-1246 和miRNA-1290 可降低NSCLC 患者EMT 标志物的表达。 YAMASHITA [51]研究发现,miRNA-221 和miRNA-222 过TRPS1上调ZEB2(EMT 诱导基因)而发挥致癌作用,因 此抑制miRNA-221 和miRNA-222 可降低NSCLC 细胞侵袭 能力。LEE [52]研究发现,miRNA-147 通过调节细胞侵袭 和增殖而逆转TGF-β1 诱导的EMT,通过增加CDH1 表达和 降低ZEB1 表达而恢复细胞对EGFR-TKIs 的敏感性;此外, CRIPTO1 过表达诱导EGFR 基因突变的NSCLC 患者对厄洛替 尼耐药,而下调miRNA-205 可促进CRIPTO1 过表达,激活 SRC 和ZEB1,进而促进EMT。GAROFALO [53]研究发现, PKC-ε、SRC 和Dicer 可通过激活Akt 而促进吉非替尼耐药, 而miRNA-103 和miRNA-203 可抑制Akt 表达,减少间质标 志物并上调上皮细胞连接蛋白的表达,从而逆转吉非替尼耐 药。最近有研究发现,miRNA-181b-5p 作为一种新型致癌基 因,可通过调节TGF-β1 而诱导EMT,miRNA-92a 通过激活 NSCLC 中的PI3K-Akt-mTOR 通路而诱导EMT [54-55] 现,miRNA-30b和miRNA-30c 可促进EGFR 和MET 扩增, 抑制细胞凋亡,促进NSCLC 患者对吉非替尼耐药;此外, miRNA-221 和miRNA-222 除具有上调EMT 作用外,还可 促进EGFR 和MET 扩增,抑制凋亡酶激活因子(apoptotic protease activating factor-1,APAF-1),促进NSCLC 患者对 吉非替尼耐药,提示抗miRNA-221、miRNA-222、miRNA- 30c 或使用MET 抑制剂可以减轻NSCLC 患者对吉非替尼耐药。 ACUNZO [56]研究发现,miRNA-27a 可通过下调Sprouty2 而提高MET 和EGFR 蛋白表达,直接或间接地靶向MET [57]研究发现,miRNA-200a 可通过灭活 EGFR 和MET 而逆转患者对吉非替尼耐药。ZHOU [58]研究 miRNA-34a 在吉非替尼耐药细胞系(HCC827 和PC-9 细胞系) 中的作用时发现,miRNA-34a 过表达通过靶向MET 而抑制 细胞生长和促进细胞凋亡。LUO [59]分析MET 和miRNA- 449a 关系时发现,miRNA-449a 低表达的NSCLC 组织中MET 高表达,miRNA-449a 高表达的NSCLC 组织中MET 低表达。 ACUNZO [60]研究miRNA-130a 在肿瘤坏死因子相关凋亡诱 导配体(tumor necrosis factor-related apoptosis inducing ligand, TRAIL)耐药细胞系中的表达时发现,过表达的miRNA-130a 可通过降低MET 水平而减轻NSCLC 细胞中TRAIL 耐药性。 3.3 miRNAs 与PTEN 的关系 KITAMURA [49]进行的体外 研究发现,miRNA-134 和miRNA-487b 除可诱导EMT 可以直接靶向MAGI2,影响EGFR-TKIs获得性耐药,而抑制 miRNA-134 和miRNA-487b 可导致NSCLC 细胞中PTEN 稳定 性的丧失。致癌因子miRNA-155 靶向细胞因子信号转导抑制 因子1(suppressor cytokinesignaling 1,SOCS1)基因,并 通过激活Akt 及抑制PTEN 而发挥作用 [61] 。LI [62]研究发 现,miRNA-21 过表达可通过激活Akt、ERK 及抑制PTEN 达而诱导NSCLC对EGFR-TKIs(如吉非替尼)耐药,并促进 NSCLC 细胞增殖。 4 小结与展望 EGFR-TKIs 获得性耐药机制的复杂性给NSCLC 患者 采用EGFR-TKIs 治疗带来挑战,目前是否将第三代EGFR- TKIs 用于NSCLC 患者一线治疗尚不能确定。第四代EGFR- TKIs(如EAI001 和EAI045)正在研发中,其与西妥昔单抗 (cetuximab)联合应用研究已在细胞和小鼠模型中展开 不同种类miRNAs通过调节不同信号通路而参与EGFR-TKIs 获得性耐药,其中抑制EGFR-TKIs 耐药和逆转EGFR-TKIs 耐药的miRNAs 使NSCLC 患者长期使用EGFR-TKIs 治疗成 为可能,但miRNAs 与EGFR-TKIs 获得性耐药的具体关系尚 未完全阐明,有待进一步研究探索。 参考文献 [1]SIEGEL D,JEMALA.Cancer statistics,2018 [J].CA Cancer Clin,2018,68(1):7-30.DOI:10.3322/caac.21442. 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